En 1850 la Comisión de hacendados del departamento propone la creación de un pueblo en la Guardia de la Esquina. En 1862 se le pide al Presidente Mitre la fundación de una villa en el Fuerte de la Esquina, la que es denegada y transferida al Gobierno de la Provincia de Santa Fe. Llega al pueblo de Guardia de La Esquina, Fray Marcelo Venanzetti y comienza su lucha por el lugar, consiguiendo que en 1864 Nicasio Oroño, Gobernador de la Provincia, dicte el decreto del 31 de marzo ordenando la traza de un pueblo en el lugar llamado Guardia de la Esquina, la que según escritos del propio Nicasio Oroño se constituía en la posta más antigua de la provincia.
Sería San José de la Esquina, la primera colonia de la provincia. Figuraba en los mapas de la época con varios nombres, Guardia del Carcarañá, Esquina de la Guardia, Guardia de la Esquina del Carcarañá o Guardia de la Equina. San José de la Esquina nació el 31 de Marzo de 1864. El 23 de Septiembre de 1886, se creó la Comuna y en 1887 fue habilitada la estación del ex ferrocarril Mitre.
La institución de su nombre se remonta primeramente por la devoción hacia el Santo José, adicionándosele de la esquina por razones geográficas ya tenidas en cuenta al constituirse el Puesto de la Esquina. Vale apuntar que por entonces se denominaba esquina al accidente donde un río cambiaba curso formando ángulos como esquinas.
Queremos saludar en su día a la localidad de San José de la Esquina que forma parte del CAD4.